日前，浙江九洲藥業(yè)（603456）股份有限公司和中科院上海有機(jī)所合作在國際著名有機(jī)合成工藝研發(fā)領(lǐng)域權(quán)威期刊《Org. Process Res. Dev》刊發(fā)研究論文：SulfoxFluor的工藝改進(jìn)與生產(chǎn)。該成果由浙江九洲藥業(yè)股份有限公司周曉聰博士和中科院上海有機(jī)所胡金波研究員課題組合作完成。

一、 SulfoxFluor試劑的開發(fā)

脫氧氟化反應(yīng)是合成有機(jī)氟化合物的重要手段之一，被應(yīng)用于許多含氟藥物活性分子的合成當(dāng)中。經(jīng)過多年的發(fā)展，已經(jīng)有多種商業(yè)化的脫氧氟化試劑被合成出來，但能用于工業(yè)化的試劑較少。因此，發(fā)展高效、安全和易得的脫氧氟化試劑兼具學(xué)術(shù)和工業(yè)價(jià)值，引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注。

2019年，中科院上海有機(jī)所胡金波研究員課題組報(bào)道了一種新型脫氧氟化試劑SulfoxFluor（圖1）。該試劑性質(zhì)穩(wěn)定，具有較高的反應(yīng)活性，在DBU促進(jìn)下反應(yīng)10–30min即可實(shí)現(xiàn)各類醇的脫氧氟化反應(yīng)，同時(shí)具有較好的氟化/消除選擇性，副產(chǎn)物少。該試劑具有很廣的底物范圍，還能用于糖類化合物、甾體和艾地苯醌等生物活性分子的后期氟化修飾。

圖1. SulfoxFluor作為脫氧氟化試劑

SulfoxFluor的原有合成工藝如圖2所示，從對氯苯磺酰氯出發(fā)，經(jīng)還原、氯代、氧化和氟氯交換四步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。

圖2. SulfoxFluor的原有合成路線

然而該路線存在以下幾個(gè)問題：

（1）第一步：反應(yīng)溶劑用量較大，且反應(yīng)結(jié)束后需要蒸去大量水，操作復(fù)雜能耗大；蒸干水后需要用EtOH萃取對氯苯亞磺酸鈉三次，溶劑成本高；固體投料，不方便操作；總體來說，這步反應(yīng)操作極其繁瑣，生產(chǎn)成本較高；

（2）第二步：反應(yīng)需要過量的 SOCl2 ，三廢較多；非均相反應(yīng)，難以監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度；反應(yīng)結(jié)束后有副產(chǎn)物NaCl固體生成，增加了后處理難度使得對氯苯亞磺酰氯變質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)增加；

（3）第三步：這一步屬于氧化反應(yīng)，在80 ℃ 下反應(yīng)放熱難以控制，放大有風(fēng)險(xiǎn)；可能要用到無水氯胺T，使用前需減壓高溫或用甲苯分水法除掉水，另外這一步可重復(fù)性差，可重復(fù)性探究也是本論文的研究重點(diǎn)；

（4）第四步：氟氯交換產(chǎn)率過低，僅為80%，并且存在原料轉(zhuǎn)化不完全導(dǎo)致分離困難等問題。

對反應(yīng)路線進(jìn)行分析可知，對氯苯亞磺酰氯的合成是此路線的關(guān)鍵和難點(diǎn)。通過比較，作者采用氯化苯亞磺酸的方法制備苯亞磺酰氯，并在原有路線基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，改進(jìn)后的工藝如圖3所示。

圖3. 改進(jìn)后的合成路線

二、SulfoxFluor的工藝優(yōu)化

1、對氯苯亞磺酸的合成工藝研究

首先，作者對對氯苯亞磺酸的合成工藝研究進(jìn)行了探究（表1），重點(diǎn)研究了溶劑的用量。將對氯苯磺酰氯2溶解于1V 的THF后滴加到反應(yīng)容器中，水的用量從10V減少至5V，反應(yīng)幾乎無變化，收率保持一致，將反應(yīng)從59.2g放大至177.6g，產(chǎn)率依舊高達(dá)92%。

表1. 對氯苯亞磺酸的合成工藝研究

對氯苯亞磺酰氯4的合成是本工藝的研究重點(diǎn)（表2），作者研究了SOCl2用量對反應(yīng)的影響，當(dāng)其用量從3.0當(dāng)量減少至1.5當(dāng)量時(shí)，通過 1H NMR 監(jiān)測發(fā)現(xiàn)原料6都能轉(zhuǎn)化完全。

表2. 對氯苯亞磺酰氯的合成研究

2、氨亞基替磺酰氯5的合成工藝研究

由于對氯苯亞磺酰氯4穩(wěn)定性較差，故完全后無需分離，在減壓濃縮除去溶劑和SOCl2后，作者用甲苯帶蒸將4中殘余的酸性化合物除干凈后再參與下一步反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，除酸后反應(yīng)可重復(fù)性十分好，并且無需對氯胺T進(jìn)行除水操作。投入105.6g對氯苯亞磺酸，經(jīng)兩步反應(yīng)可以得到151.44g氨亞基替磺酰氯，產(chǎn)率為69%。

圖4. 氨亞基替磺酰氯5的合成工藝研究

此外，研究發(fā)現(xiàn)對氯苯亞磺酰氯中殘留的少量酸性成分對反應(yīng)可重復(fù)性有十分大的影響，若不進(jìn)行除酸操作，將會(huì)有大量對氯苯磺酰氯副產(chǎn)物生成。

圖5. 少量酸性成分對反應(yīng)的影響

3、氨亞基替磺酰氟1的合成工藝研究

氨亞基替磺酰氟1的合成是本工藝的最后一步，先前工藝存在產(chǎn)率低，反應(yīng)時(shí)間長等問題。作者將溫度升高至45℃，3h內(nèi)原料即可全部轉(zhuǎn)化完全。另外，作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物SulfoxFluor在乙腈中溶解度較低，在反應(yīng)完全后通過加入2V水溶解無機(jī)鹽，減壓濃縮除去乙腈后產(chǎn)物即析出，抽濾烘干就可得到目標(biāo)產(chǎn)物SulfoxFluor，反應(yīng)收率高達(dá)97.5%。

表3. 氨亞基替磺酰氟1的合成工藝研究

三、SulfoxFluor的應(yīng)用

SulfoxFluor作為脫氧氟化試劑具有成本低、反應(yīng)條件溫和以及副反應(yīng)少等優(yōu)勢，在含氟藥物分子的合成中具有廣闊的應(yīng)用前景。2020年，王洋教授課題組使用SulfoxFluor作為脫氧氟化試劑，實(shí)現(xiàn)了一種氟取代氮雜環(huán)丁酮的高效合成，該化合物具有很好的微管蛋白阻聚活性(Eur. J. Med. Chem. 2020, 197, 112323)。

圖6. SulfoxFluor的應(yīng)用

撰稿人：周曉聰

END

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